INCIVO comprimé pelliculé 375 mg, boîte de 4 flacons de 42

Retiré du marché le : 03/11/2011

Dernière révision : 29/12/2010

Taux de TVA : 2.1%

Laboratoire exploitant : JANSSEN CILAG

Source :

Indications thérapeutiques

INCIVO^®, en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine, est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique de génotype 1, en cas de maladie hépatique compensée et de cirrhose documentée (F4), chez les patients adultes rechuteurs ou non-répondeurs avec réponse partielle à un traitement préalable par l'interféron alfa (pégylé ou non pégylé) associé à la ribavirine.

Le profil des patients est défini comme suit :

- Non-répondeur avec réponse partielle : diminution > 2log de la charge virale VHC à la semaine 12 mais ARN VHC détectable à la semaine 24

- Rechuteur : ARN VHC indétectable à la fin du traitement et ARN VHC détectable pendant la période de suivi

Contre-indications

- Hypersensibilité au télaprévir ou à l'un des excipients (voir rubrique Composition)

- Association avec des substances actives dont l'élimination dépend fortement du CYP3A et pour lesquelles des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (index thérapeutique faible) à savoir : l'amiodarone, l'astémizole^¹, le bépridil^¹, le cisapride, le flécaïnide, le pimozide, la propafénone, la quinidine, la terfénadine^¹, dihydroergotamine, l'ergonovine^¹, l'ergotamine, la méthylergonovine, la lovastatine, la simvastatine, le midazolam administré par voie orale, le triazolam ^¹, l'alfuzosine et le sildénafil (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.).

- Association avec des substances actives qui induisent fortement le CYP3A et pouvant entraîner une perte d'efficacité d'INCIVO® notamment la rifampicine et le millepertuis (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.).

- Association avec les antiarythmiques de Classe I ou III.

¹ médicament non disponible en France

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

1 Surveillance de l'ARN-VHC sous traitement et critères d'arrêt de traitement

Le taux d'ARN-VHC (ARN du virus de l'hépatite C) des patients doit être contrôlé tous les mois pendant toute la durée du traitement par INCIVO® (semaine 4, semaine 8 et semaine 12) et tous les 3 mois après la fin du traitement par INCIVO^® (semaine 24, semaine 36 et semaine 48 sous bithérapie peg-interféron alfa-2a +ribavirine).

* Pendant les 12 premières semaines de trithérapie :

- Lorsque le taux d'ARN-VHC est > 100 UI/mL à la semaine 4 ou à la semaine 8, seul INCIVO® doit être arrêté.

- Lorsque le taux d'ARN-VHC est > 100 UI/mL à la semaine 12, tous les traitements doivent être arrêtés.

* Après les 12 premières semaines de trithérapie :

Lorsque le taux d'ARN-VHC est ≥ 25 UI/mL aux semaines 24 ou 36, la bithérapie par peg-interféron alfa-2a et ribavirine devra être arrêtée.

2 Réactions cutanées

Le traitement par INCIVO^® co-administré avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine a été associé à des effets indésirables cutanés (voir rubrique Effets indésirables). Bien que dans la majorité des cas, les réactions cutanées, principalement à type d'éruption cutanée et de prurit, étaient d'intensité légère ou modérée, certaines (environ 5 à 10%) étaient sévères et ont nécessité l'arrêt du traitement par INCIVO^®. Quelques cas suggéraient un DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Il est donc recommandé de surveiller attentivement les patients présentant des réactions cutanées au cours du traitement par INCIVO^®, à la recherche de toute progression de l'éruption cutanée ou de l'apparition de signes ou symptômes systémiques en relation possible avec l'éruption.

Les recommandations de prise en charge des éruptions cutanées en fonction de leur degré de sévérité sont résumées dans le tableau ci-après :

Grade de sévérité des éruptions cutanées	Type d'éruption	Critères d'arrêt d'INCIVO
Grade 1 (légère)	Localisée	-
Grade 2 (modérée)	Diffuse ≤50% de la surface corporelle	Arrêt à envisager en l'absence d'amélioration de l'éruption malgré un traitement adéquat (1) Arrêt définitif en cas d'aggravation de l'éruption (1)
Grade 3 (sévère)	> 50% de la surface corporelle ou association à des signes de gravité cutanéo-muqueux ou systémiques	Arrêt immédiat et définitif en cas d'éruption de Grade 3 (1) Arrêt immédiat et définitif de tous les traitements en cas de suspicion ou de diagnostic de DRESS, érythème polymorphe, pustulose exanthématique aiguë généralisée
Grade 4 (mise en jeu du pronostic vital)	Eruption bulleuse généralisée, Syndrome de Stevens Johnson, Nécrolyse épidermique toxique (NET, Lyell)	Arrêt immédiat et définitif de tous les traitements

(1) Si l'arrêt du traitement est nécessaire, il est recommandé qu'INCIVO® soit arrêté en premier. Si l'éruption cutanée ne s'améliore pas, dans les 7 jours après l'arrêt d'INCIVO® (ou avant si l'éruption cutanée s'aggrave), la ribavirine doit aussi être arrêtée. Peg-interféron alfa-2a peut être continué sauf si l'interruption est également médicalement indiquée.

Pour plus de détails concernant la prise en charge de ces effets indésirables, se reporter au document "Prise en charge des effets indésirables" du « PROTOCOLE D'UTILISATION THERAPEUTIQUE ET DE RECUEIL D'INFORMATIONS (Annexe G)».

3 Allongement de l'intervalle QT

Les résultats d'une étude menée chez des volontaires sains ont montré un effet modeste du télaprévir à la dose de 1875 mg toutes les 8 heures sur l'intervalle QTcF avec une élévation de la moyenne maximale ajustée au placebo de 8,0 msec (IC 90%: 5,1 à 10,9) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Des précautions doivent être prises lors de la prescription d'INCIVO^® en association avec des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QT tels que l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole, le voriconazole, le kétoconazole, le tacrolimus, le salmétérol, le vardénafil (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Réactions cutanées). INCIVO^®, outre ses propriétés intrinsèques d'allongement de l'intervalle QT est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du médicament co-administré, ce qui peut entraîner un risque accru d'effets indésirables cardiaques

associés. Dans le cas où l'association de ces médicaments avec INCIVO® est jugée strictement nécessaire, un suivi clinique, incluant une surveillance de l'ECG, est recommandé. Se référer à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Surveillance de l'ARN-VHC sous traitement et critères d'arrêt de traitement pour les médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont contre-indiqués avec INCIVO^®.

Chez les patients présentant un allongement congénital de l'intervalle QT, INCIVO® ne sera utilisé que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru et la surveillance des patients, notamment électrocardiographique, sera renforcée, ainsi que chez les patients ayant des antécédents familiaux d'allongement congénital de l'intervalle QT ou de mort subite.

Le traitement par INCIVO^® doit être accompagné d'une surveillance accrue de la fonction cardiaque chez les patients :

• ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT acquis;

• présentant une bradycardie cliniquement significative (fréquence cardiaque persistante < 50 bpm);
•ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite;

• traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et dont les concentrations plasmatiques ne sont pas susceptibles d'être augmentées de façon significative en raison de l'inhibition du CYP3A4 par le télaprévir (par exemple la méthadone, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Réactions cutanées).

De plus, les troubles électrolytiques tels que hypokaliémie, hypomagnésémie et/ou hypocalcémie doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par INCIVO^®.

4 Anémie

La co-administration d'INCIVO^® au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine augmente le risque d'anémie. Au cours de l'étude PROVE 3 (étude clinique randomisée de phase 2 chez les patients prétraités), le pourcentage de patients ayant présenté un évènement indésirable de type anémie était de 26% chez les patients ayant reçu INCIVO^® en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine versus 8% chez les patients ayant reçu un placebo en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine. Les résultats préliminaires de l'étude de Phase III chez les patients prétraités sont globalement comparables à ceux de l'étude de Phase 2.

Il est recommandé de surveiller le taux d'hémoglobine avant et pendant le traitement (aux semaines 2, 4, 8,12, 16, 24, 36, 48 et 6 mois après l'arrêt de tous les traitements). Les valeurs de base pouvant être considérées comme acceptables avant l'initiation du traitement par l'association médicamenteuse chez les adultes sont : taux d'hémoglobine ≥ 12 g/dL (femmes) et ≥ 13 g/dL (hommes).
En cas de nécessité, l'utilisation des Agents Stimulant l'Erythropoïèse (ASE) doit se faire uniquement selon les recommandations du Protocole Temporaire de Traitement (PTT) du Néorécormon établi par l'Afssaps (http://www.afssaps.fr).

Pour plus de détails concernant la prise en charge de ces effets indésirables, se reporter au document

"Prise en charge des effets indésirables" du « PROTOCOLE D'UTILISATION THERAPEUTIQUE ET DE RECUEIL D'INFORMATIONS (Annexe G)».

5 Hyperuricémie

L'acide urique peut augmenter avec l'utilisation d'INCIVO^®. Par conséquent, le risque d'apparition d'une crise de goutte doit être étroitement surveillé chez les patients prédisposés et le taux d'acide urique plasmatique devra être contrôlé avant le début du traitement par INCIVO^®.

6 Autres

- Avant l'instauration du traitement par INCIVO®, les examens suivants doivent être réalisés :

- numération formule sanguine,

- taux de plaquettes,

- électrolytes (kaliémie),

- créatininémie,

- bilan hépatique,

- bilan thyroïdien.

- Pendant le traitement :

Le taux de neutrophiles doit être contrôlé aux semaines 2, 4, 8, 12 et 16.

La créatininémie, le dosage des enzymes hépatiques, la bilirubine, le taux de prothrombine, albuminémie et le taux de plaquettes doivent être contrôlés aux semaines 4, 8, 12, 16, 24, 48 et 6 mois après l'arrêt de tous les traitements.

Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peg-interféron alfa-2a et de la ribavirine pour les recommandations concernant les tests de grossesse.

Information à prendre en compte concernant certains composants d'INCIVO® :

Ce médicament contient 2,3 mg de sodium par comprimé ; en tenir compte chez les patients sous régime hyposodé.

Effets indésirables

Etude de phase 2b

Sur la base des données actuellement disponibles, les effets indésirables suivants sont considérés possiblement liés au traitement par télaprévir :

- Troubles cutanés et sous-cutanés : éruption cutanée, prurit et éruption cutanée avec surinfection cutanée ;

- Affections gastro-intestinales : nausée, vomissements, diarrhée, hémorroïdes, prurit anal ;

- Troubles oculaires : vision trouble, sécheresse oculaire et photophobie ;

- Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie pouvant être associée à une syncope

- Investigations : des modifications mineures ont été observées au niveau des taux de bilirubine et d'acide urique.

Eruptions cutanées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Une éruption cutanée a été rapportée plus fréquemment chez les sujets ayant reçu le télaprévir en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine que chez les sujets ayant reçu le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine sans télaprévir. Bien que la majorité des éruptions cutanées étaient légères ou modérées, des éruptions cutanées sévères ont également été rapportées.

De nombreuses éruptions cutanées ont été décrites comme étant maculo-papuleuses ou érythémateuses, toutefois il a été noté une hétérogénéité dans la description et la répartition des éruptions cutanées rapportées. Un prurit, parfois intense, a été rapporté avec ou sans éruption cutanée. Certains cas d'éruptions cutanées ont été associées à des signes de gravité cutanéo-muqueux ou systémiques, incluant des bulles, un oedème, des lésions muqueuses orales, une exfoliation superficielle, une fièvre, une lymphadénopathie, et/ou des taux d'éosinophiles élevés. Certains cas évoquent spécifiquement une éruption cutanée médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).

Alors que des sujets présentant une éruption cutanée ont été principalement traités par des antihistaminiques oraux et des corticoïdes locaux, certains ont nécessité une hospitalisation, des corticoïdes systémiques et/ou un arrêt du traitement avant la disparition de l'éruption cutanée.

Les patients doivent être informés de la fréquence de ces effets indésirables cutanés avant l'initiation du traitement afin d'en détecter l'apparition le plus précocement possible.

Anémie

Les baisses du taux d'hémoglobine étaient plus importantes et plus fréquentes chez les sujets traités par le télaprévir en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine que chez les sujets traités par le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine seuls.

Etude de phase 3

Sont également disponibles les données de sécurité d'emploi provenant de 1088 sujets naïfs de traitement atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) de génotype 1 de l'étude VX-950-108 (ADVANCE) de phase 3 contrôlée versus placebo. 727 d'entre eux ont reçu le télaprévir en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le profil de sécurité d'emploi dans cette étude de phase 3 est similaire à celui décrit précédemment pour les études de phase 2.

Recommandations médecins

- Avant l'instauration du traitement, les examens suivants doivent être réalisés :

- numération formule sanguine,

- taux de plaquettes,

- kaliémie,

- créatininémie,

- bilan hépatique,

- bilan thyroïdien,

- taux d'acide urique plasmatique.

- Surveiller le taux d'hémoglobine avant et pendant le traitement (aux semaines 2, 4, 8,12, 16, 24, 36, 48 et 6 mois après l'arrêt de tous les traitements).

- Surveiller et corriger les troubles électrolytiques tels que hypokaliémie, hypomagnésémie et/ou hypocalcémie.

- Surveiller le risque d'apparition d'une crise de goutte chez les patients prédisposés

- Pendant le traitement :

- Le taux de neutrophiles doit être contrôlé aux semaines 2, 4, 8, 12 et 16.

- La créatininémie, le dosage des enzymes hépatiques, la bilirubine, le taux de prothrombine, albuminémie et le taux de plaquettes doivent être contrôlés aux semaines 4, 8, 12, 16, 24, 48 et 6 mois après l'arrêt de tous les traitements.

- Surveiller attentivement les patients présentant des réactions cutanées.

- Surveiller la fonction cardiaque chez les patients ayant un allongement ou des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, présentant une bradycardie cliniquement significative (fréquence cardiaque persistante < 50 bpm), ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite ou traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.

- Contrôler le taux d'ARN-VHC des patients tous les mois pendant le traitement (semaine 4, semaine 8 et semaine 12) et tous les 3 mois après la fin du traitement (semaine 24, semaine 36 et semaine 48 sous bithérapie peg-interféron alfa-2a +ribavirine).

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse et contraception

INCIVO® n'a présenté aucun potentiel tératogène chez le rat ni chez la souris, et n'est pas considéré comme responsable d'une toxicité sur le développement chez ces espèces.

INCIVO® devant être administré en association avec la ribavirine et le peg-interféron alfa-2a, les contre-indications et mises en garde applicables à ces médicaments s'appliquent à l'association médicamenteuse.

La ribavirine ayant des effets tératogènes connus, les patientes susceptibles de procréer et leurs partenaires ainsi que les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines susceptibles de procréer doivent impérativement suivre les recommandations relatives à ces médicaments en terme de contraception.

La co-administration d'INCIVO® et d'un contraceptif hormonal à base d'oestrogènes a réduit l'exposition à l'éthinyloestradiol (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Aussi, les patientes susceptibles de procréer recevant INCIVO® devront utiliser 2 autres méthodes efficaces de contraception et non hormonale pendant toute la durée du traitement et durant les 2 mois suivant la dernière prise d'INCIVO®. Après les 2 mois qui suivent l'arrêt du traitement par INCIVO®, les contraceptifs hormonaux à base d'oestrogènes peuvent à nouveau être utilisés comme l'une des 2 méthodes efficaces de contraception requises.

Allaitement :

L'excrétion dans le lait maternel humain d'INCIVO® n'est pas connue. L'allaitement doit donc être interrompu avant l'initiation du traitement.

Fécondité :

INCIVO® n'a eu aucun effet sur la fertilité ni la fécondité, lors de son évaluation chez le rat.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le télaprévir est principalement métabolisé dans le foie par le cytochrome P450 3A (CYP3A).

Tout médicament partageant cette voie métabolique ou modifiant l'activité du CYP3A est susceptible de modifier la pharmacocinétique du télaprévir.

Le télaprévir est un puissant inhibiteur du CYP3A. L'administration d'INCIVO® est susceptible d'augmenter l'exposition systémique aux médicaments partageant cette voie métabolique, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables.

Les études d'interaction ont été menées uniquement chez l'adulte.

1 Associations médicamenteuses contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)

Substrats du CYP3A à marge thérapeutique étroite

INCIVO^® ne doit pas être co-administré avec des médicaments à marge thérapeutique étroite et substrats du CYP3A. Une co-administration est susceptible d'augmenter leur concentration plasmatique et d'entraîner des effets indésirables graves et/ou mettre en jeu le pronostic vital tels que :

- une arythmie cardiaque, avec l'amiodarone, l'astémizole¹, le bépridil¹, le cisapride, le flécaïnide, le pimozide, la propafénone, la quinidine, la terfénadine¹,

- un vasospasme périphérique ou une ischémie avec la dihydroergotamine, l'ergonovine¹, l'ergotamine, la méthylergonovine,

- une myopathie, notamment une rhabdomyolyse avec la lovastatine¹ et la simvastatine,

- une sédation prolongée ou accrue ou une dépression respiratoire avec le midazolam administré par voie orale et le triazolam¹,

- une hypotension ou une arythmie cardiaque avec l'alfuzosine et le sildénafil utilisé pour une hypertension artérielle pulmonaire.

INCIVO® ne doit pas être co-administré avec des antiarythmiques de Classe I ou III.

Rifampicine

La rifampicine réduit l'ASC plasmatique du télaprévir d'environ 92 %. De ce fait, INCIVO^® ne doit pas être co-administré avec la rifampicine.

Millepertuis (Hypericum perforatum)

Les concentrations plasmatiques du télaprévir peuvent être réduites par la prise concomitante d'une préparation à base de millepertuis (Hypericum perforatum). Les préparations phytosanitaires contenant du millepertuis ne doivent par conséquent pas être associées à INCIVO®.

¹ médicament non disponible en France

2 Autres associations médicamenteuses

Le tableau 1 fournit des recommandations posologiques tenant compte des interactions médicamenteuses avec INCIVO^®. Ces recommandations sont basées soit sur des études d'interaction (indiquées par un *) soit sur des interactions prévisibles en raison de l'ampleur attendue de l'interaction et du risque potentiel d'effets indésirables graves ou de perte d'efficacité. Certains médicaments (indiqués par un ¹) ne sont pas disponibles en France.

Le sens de la flèche (↑ = augmentation, ↓= diminution, ↔ = pas de changement) pour chaque paramètre pharmacocinétique est basé sur l'intervalle de confiance à 90 % du rapport des moyennes géométriques, qui est, soit compris dans (↔), soit en-dessous (↓), soit au-dessus (↑) de la fourchette de 80-125 %.

Tableau 1 : INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES MEDICAMENTS
Classe thérapeutique du médicament associé : Dénomination du médicament	Effet sur la concentration du télaprévir ou du médicament associé			Commentaire clinique
ANTIARYTHMIQUES
lidocaïne (systémique) digoxine*	↑ lidocaïne ↑ digoxine ASC 1,85 (1,70-2,00) C_max 1,50 (1,36-1,65)			Le télaprévir est susceptible d'augmenter les concentrations de lidocaïne administrée par voie systémique. Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique recommandée en cas de co-administration de télaprévir. Les concentrations de digoxine étaient augmentées lors d'une co-administration de télaprévir. Il faut initier le traitement par la dose de digoxine la plus faible. Les concentrations sériques de digoxine doivent être suivies et utilisées pour l'adaptation de la dose de digoxine jusqu'à l'obtention de l'effet clinique recherché.
ANTIBIOTIQUES
clarithromycine érythromycine télithromycine troléandomycine¹	↑ télaprévir ↑ antibiotiques			Les concentrations du télaprévir et de l'antibiotique peuvent être augmentées lors d'une co-administration. Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique recommandée. Des cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes ont été rapportés avec la clarithromycine et l'érythromycine. Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été signalés avec la télithromycine.
ANTICOAGULANTS
warfarine	↑ ou ↓ warfarine			Les concentrations de warfarine peuvent être modifiées lors d'une co-administration de télaprévir. Une surveillance de l'INR (« international normalised ratio ») est recommandée en cas de co-administration de warfarine et de télaprévir.
ANTIEPILEPTIQUES
carbamazépine phénobarbital phénytoïne	↓ télaprévir ↑ carbamazépine ↑ ou ↓ phénytoïne ↑ou ↓phénobarbital			Les concentrations de l'antiépileptique peuvent être altérées et les concentrations du télaprévir diminuées. Des précautions sont nécessaires lors de la prescription concomitante de carbamazépine, de phénobarbital et de phénytoïne. Le télaprévir peut s'avérer moins efficace chez les patients recevant ces traitements de façon concomitante. Une surveillance clinique ou biologique des taux de carbamazépine, de phénobarbital et de phénytoïne et une adaptation des doses sont recommandées jusqu'à obtention de la réponse clinique recherchée.
ANTIDEPRESSEURS
escitalopram* Désipramine¹ Trazodone¹	↔ télaprévir ↓escitalopram ASC 0,65 (0,60-0,70) C_max 0,70 (0,65-0,76) C_min 0,58 (0,52-0,64) ↑ trazodone ↑ désipramine			Les concentrations d'escitalopram étaient diminuées lors d'une co-administration avec le télaprévir. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine tels que l'escitalopram ont une marge thérapeutique large, mais les doses peuvent devoir être ajustées en cas d'association au télaprévir. L'utilisation concomitante de trazodone ou de désipramine et de télaprévir est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de trazadone ou de désipramine, ce qui pourrait entraîner des effets indésirables tels qu'une nausée, des vertiges, une hypotension et une syncope. En cas d'association de trazodone ou de désipramine avec le télaprévir, le traitement doit être mis en oeuvre avec précaution et une diminution de la dose de trazodone ou de désipramine doit être envisagée.
ANTIFONGIQUES
kétoconazole* itraconazole posaconazole voriconazole	↑ kétoconazole ↑ télaprévir ASC 1,62 (1,45-1,81) C_max 1,24 (1,10-1,41) ↑ itraconazole ↑ posaconazole ↑ ou ↓ voriconazole			Le kétoconazole augmente les concentrations plasmatiques du télaprévir. Une administration concomitante d'itraconazole par voie systémique ou de posaconazole et de télaprévir est susceptible d'augmenter la concentration plasmatique du télaprévir. Les concentrations plasmatiques d'itraconazole, de kétoconazole ou de posaconazole peuvent être augmentées en présence de télaprévir. Lorsqu'une co-administration est nécessaire, il est recommandé d'éviter des doses élevées d'itraconazole (> 200 mg/jour) ou de kétoconazole (> 200 mg /jour). La prudence est justifiée et une surveillance clinique recommandée. Des cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes ont été rapportés avec le voriconazole et le posaconazole. Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés avec le kétoconazole. En raison des multiples enzymes impliqués dans le métabolisme du voriconazole, l'interaction avec le télaprévir est difficilement prévisible. Le voriconazole ne doit pas être administré à des patients prenant le télaprévir, à moins qu'une évaluation du rapport bénéfice/risque ne le justifie.
ANTIGOUTTEUX
colchicine		↑ colchicine			Les concentrations de colchicine sont susceptibles d'être augmentées en cas de co-administration de télaprévir. Des précautions sont nécessaires, et une réduction de la dose de colchicine doit être envisagée.
ANTIMYCOBACTERIENS
rifabutine		↓télaprévir ↑rifabutine			Les concentrations de télaprévir sont susceptibles de diminuer et celles de rifabutine d'augmenter en cas de co-administration. Le télaprévir peut s'avérer moins efficace en raison de la diminution des concentrations. L'utilisation concomitante de rifabutine et de télaprévir n'est pas recommandée.
BENZODIAZEPINES
alprazolam* midazolam* administré par voie parentérale zolpidem (sédatif non-benzodiazépine)*		↑ alprazolam ASC 1,35 (1,23-1,49) C_max 0,97 (0,92-1,03) ↑ midazolam ASC 3,40 (3,04-3,79) C_max 1,02 (0,80-1,31) ↓ zolpidem ASC 0,53 (0,45-0,64) C_max 0,58 (0,52-0,66)			L'administration concomitante d'alprazolam et de télaprévir augmente l'exposition à l'alprazolam de 35 %. Une surveillance clinique est justifiée. L'administration concomitante de midazolam par voie parentérale et de télaprévir a augmenté l'exposition au midazolam de 3,4 fois. Le traitement par l'association doit être réalisé dans une structure assurant un suivi clinique et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée. La co-administration de midazolam par voie orale et de télaprévir est contre-indiquée. L'exposition au zolpidem était diminuée de 47 % lors de sa co-administration avec le télaprévir. Une surveillance clinique et une adaptation de la dose de zolpidem jusqu'à obtention de la réponse clinique recherchée sont recommandées.
INHIBITEURS CALCIQUES
amlodipine* diltiazem félodipine nicardipine nifédipine nisoldipine¹ vérapamil		↑ amlodipine ASC 2,79 (2,58-3,01) C_max 1,27 (1,21-1,33) ↑ inhibiteurs calciques			L'exposition à l'amlodipine était augmentée de 2,8 fois lors de sa co-administration avec le télaprévir. Des précautions sont nécessaires, et une réduction de la dose d'amlodipine doit être envisagée. Une surveillance clinique est recommandée. Les concentrations des autres inhibiteurs calciques peuvent être augmentées lors d'une co-administration de télaprévir. Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique des patients est recommandée.
CORTICOIDES
Par voie systémique dexaméthasone Par inhalation / voie nasale fluticasone budésonide			↓ télaprévir ↑ fluticasone ↑ budésonide			La dexaméthasone par voie systémique induit le CYP3A et peut par conséquent diminuer les concentrations plasmatiques de télaprévir. Ceci peut entraîner une perte de l'effet thérapeutique du télaprévir. Par conséquent, cette association doit être utilisée avec précaution, ou des alternatives doivent être envisagées. La prise concomitante de fluticasone ou de budésonide inhalés et de télaprévir peut augmenter les concentrations plasmatiques de fluticasone ou de budésonide, avec pour résultat une réduction significative des concentrations sériques de cortisol. Une co-administration de fluticasone ou de budésonide et de télaprévir n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice potentiel pour le patient ne dépasse le risque d'effets indésirables des corticoïdes systémiques.
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L'ENDOTHELINE
bosentan			↑ bosentan			Les concentrations de bosentan pourraient être augmentées lors de sa co-administration avec le télaprévir. Des précautions sont nécessaires et une surveillance clinique est recommandée.
AGENTS ANTIVIRAUX ANTI-VIH : INHIBITEURS DE LA PROTEASE DU VIH (IP) Les doses à utiliser en cas d'association à des inhibiteurs de la protéase du VIH n'ont pas été établies. Par conséquent, il n'est pas recommandé de co-administrer les inhibiteurs de la protéase du VIH et le télaprévir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi concernant les patients VIH/VHC)
atazanavir/ritonavir* darunavir/ritonavir* fosamprénavir/ritonavir* lopinavir/ritonavir*			↓ télaprévir ASC 0,80 (0,76-0,85) C_max 0,79 (0,74-0,84) Cmin 0,85 (0,75-0,98) ↑ atazanavir ASC 1,17 (0,97-1,43) C_max 0,85 (0,73-0,98) C_min 1,85 (1,40-2,44) ↓ télaprévir ASC 0,65 (0,61-0,69) C_max 0,64 (0,61-0,67) C_min 0,68 (0,63-0,74) ↓ darunavir ASC 0,60 (0,57-0,63) C_max 0,60 (0,56-0,64) C_min 0,58 (0,52-0,63) ↓ télaprévir ASC 0,68 (0,63-0,72) C_max 0,67 (0,63-0,71) C_min 0,70 (0,64-0,77) ↓ amprénavir ASC 0,53 (0,49-0,58) C_max 0,65 (0,59-0,70) C_min 0,44 (0,40-0,50) ↓ télaprévir ASC 0,46 (0,41-0,52) C_max 0,47 (0,41-0,52) C_min 0,48 (0,40-0,56) ↔ lopinavir ASC 1,06 (0,96-1,17) C_max 0,96 (0,87-1,05) C_min 1,14 (0,96-1,36)			Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse menée chez des volontaires sains, avec co-administration de télaprévir et d'atazanavir/ritonavir, l'exposition au télaprévir à l'état d'équilibre était réduite de 20 %, alors que l'exposition à l'atazanavir à l'état d'équilibre était augmentée de 17 %. Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse menée chez des volontaires sains, avec co-administration de télaprévir et de darunavir/ritonavir, l'exposition au télaprévir à l'état d'équilibre était réduite de 35 %, alors que l'exposition au darunavir à l'état d'équilibre était réduite de 40 %. Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse menée chez des volontaires sains, avec co-administration de télaprévir et de fosamprénavir/ritonavir, l'exposition au télaprévir à l'état d'équilibre était réduite de 32 %, alors que l'exposition à l'amprénavir à l'état d'équilibre était réduite de 47 %. Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse menée chez des volontaires sains, avec co-administration de télaprévir et de lopinavir/ritonavir, l'exposition au télaprévir à l'état d'équilibre était réduite de 54 %, alors que l'exposition au lopinavir à l'état d'équilibre n'était pas modifiée.
AGENTS ANTIVIRAUX ANTI-VIH : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE Les doses à utiliser en cas d'association à des inhibiteurs de la transcriptase inverse n'ont pas été établies. Par conséquent, il n'est pas recommandé de co-administrer les inhibiteurs de la transcriptase inverse et le télaprévir (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi concernant les patients VIH/VHC)
éfavirenz*		↓ télaprévir 1 125 mg toutes les 8h ASC 0,82 (0,73-0,92) C_max 0,86 (0,76-0,97) C_min 0,75 (0,66-0,86) ↓ éfavirenz (+ TVR 1 125 mg toutes les 8h) ASC 0,82 (0,74-0,90) C_max 0,76 (0,68-0,85) C_min 0,90 (0,81-1,01)				Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse menée chez des volontaires sains avec co-administration de télaprévir (à la dose de 1 125 mg toutes les 8 heures) et d'éfavirenz, l'exposition à l'éfavirenz à l'état d'équilibre était réduite de 18 %. L'exposition au télaprévir à l'état d'équilibre était réduite de 18 % par rapport au télaprévir administré à la dose de 750 mg toutes les 8 heures.
fumarate de ténofovir disoproxil*		↔ télaprévir ASC 1,00 (0,94-1,07) C_max 1,01 (0,96-1,05) C_min 1,03 (0,93-1,14) ↑ fumarate de ténofovir disoproxil ASC 1,30 (1,22-1,39) C_max 1,30 (1,16-1,45) C_min 1,41 (1,29-1,54)				Lors d'une étude d'interaction médicamenteuse menée chez des volontaires sains, la co-administration de télaprévir et de ténofovir a entraîné une augmentation de l'exposition au ténofovir d'environ 30 %. Une surveillance clinique et biologique accrue se justifie.

INHIBITEURS DE L'HMG-CoA		REDUCTASE
atorvastatine*		↑ atorvastatine ASC 7,88 (6,82-9,07) C_max 10,6 (8,74-12,85)				L'exposition à l'atorvastatine était augmentée de 8 fois lors de sa co-administration avec le télaprévir.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX / OESTROGENES
éthinyloestradiol* noréthindrone		↓ éthinyloestradiol ASC 0,72 (0,69-0,75) C_max 0,74 (0,68-0,80) C_min 0,67 (0,63-0,71) ↔ noréthindrone ASC 0,89 (0,86-0,93) C_max 0,85 (0,81-0,89) C_min 0,94 (0,87-1,00)			L'exposition à l'éthinyloestradiol était diminuée de 28 % lors de sa co-administration avec le télaprévir. Des méthodes alternatives de contraception non-hormonale doivent être utilisées en cas de co-administration de contraceptifs à base d'oestrogène et de télaprévir. Les patientes prenant des oestrogènes dans le cadre d'un traitement hormonal de susbstitution doivent être suivies sur le plan clinique à la recherche de signes de déficit oestrogénique. Se reporter aux rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement.
IMMUNOSUPPRESSEURS
ciclosporine* sirolimus tacrolimus		↑ immunosuppresseurs			Les concentrations plasmatiques de ciclosporine et de tacrolimus ont fortement augmentées lors d'une co-administration de télaprévir. Les concentrations plasmatiques de sirolimus peuvent être augmentées lors d'une co-administration de télaprévir, bien que ceci n'a pas été étudié. Des réductions de dose importantes et un espacement plus important des doses doivent être envisagés pour atteindre les taux sanguins recherchés. Une surveillance étroite des taux sanguins d'immunosuppresseurs et une évaluation fréquente de la fonction rénale et des effets indésirables liés aux immunosuppresseurs sont recommandés en cas de co-administration de télaprévir. Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT.
BETA-AGONISTES INHALES
salmétérol		↑ salmétérol			Les concentrations de salmétérol pourraient être augmentées en cas de co-administration de télaprévir. Une administration concomitante de salmétérol et de télaprévir n'est pas recommandée. Cette association peut entraîner un risque accru d'événements indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol, y compris un allongement de l'intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.
ANALGESIQUES OPIOIDES
méthadone		↓ R-méthadone ASC 0,71 (0,66-0,76) C_max 0,71 (0,66-0,76) C_min 0,69 (0,64-0,75)			Les concentrations de méthadone étaient réduites de 29 % lors de sa co-administration avec le télaprévir. Aucun ajustement de la dose de méthadone n'est requis lors de l'initiation du traitement associant méthadone et télaprévir. Toutefois, une surveillance clinique est recommandée, car la dose de méthadone au cours du traitement d'entretien peut devoir être ajustée chez certains patients. Des cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes ont été rapportés avec la méthadone.
INHIBITEURS DE LA PDE-5
sildénafil tadalafil vardénafil		↑ inhibiteurs de la PDE-5			Les concentrations des inhibiteurs de la PDE-5 peuvent être augmentées lors de leur co-administration avec le télaprévir. Pour le traitement des troubles de l'érection, le sildénafil à une dose unique n'excédant pas 25 mg en 48 heures, le vardénafil à une dose unique n'excédant pas 2,5 mg en 72 heures, ou le tadalafil à une dose unique n'excédant pas 10 mg en 72 heures peuvent être utilisés sous réserve d'une surveillance accrue des événements indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE-5. Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés avec le vardénafil. La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée. La co-administration de télaprévir et de sildénafil utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée. La co-administration de télaprévir et de tadalafil utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire n'est pas recommandée.
INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
ésoméprazole*		↔ télaprévir ASC 0,98 (0,91-1,05) C_max 0,95 (0,86-1,06)			En l'absence d'effet de l'ésoméprazole sur les concentrations plasmatiques du télaprévir, les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent être utilisés sans adaptation de dose.

Posologie et mode d'administration

Le traitement par INCIVO® doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

INCIVO® ne doit pas être administré en monothérapie et doit seulement être utilisé en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine. Pour plus d'informations concernant les modalités d'utilisation du peg-interféron alfa-2a et de la ribavirine, se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces deux médicaments.

Posologie :

La dose recommandée d'INCIVO® est de 750 mg (soit deux comprimés) par prise, 3 fois par jour, toutes les 8 heures (soit une dose quotidienne totale de 6 comprimés ou 2 250 mg de télaprévir).

Mode d'administration :

Voie orale.

Les comprimés pelliculés d'INCIVO® doivent être pris avec de la nourriture. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler les comprimés en entier (sans les mâcher ou les croquer ou les dissoudre).

La dose d'INCIVO® ne doit pas être réduite, car cela est susceptible d'entraîner un échec thérapeutique.

Si le traitement par INCIVO® est arrêté en raison d'effets indésirables ou d'une réponse virale inadéquate, il ne devra pas être réintroduit.

En cas d'oubli d'une dose d'INCIVO^® dans les 4 heures qui suivent l'horaire de sa prise habituelle, les patients doivent être informés de prendre la dose prescrite d'INCIVO^® avec de la nourriture aussi vite que possible. Si l'oubli est constaté plus de 4 heures après l'horaire de la prise habituelle d'INCIVO^®, la dose omise ne doit pas être prise et le patient doit reprendre le schéma posologique habituel. Cette recommandation est basée sur la demi-vie d'environ 4 heures du télaprévir et sur l'intervalle de 8 heures recommandé entre les prises.

Durée de traitement :

INCIVO^® doit être administré, en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine, durant 12 semaines, suivies de 36 semaines supplémentaires de traitement par peg-interféron alfa-2a et ribavirine seuls sans INCIVO®, soit une durée totale de traitement de 48 semaines. Cependant :

- si le taux d'ARN-VHC est > 100 UI/mL à la semaine 4 ou à la semaine 8, seul INCIVO® doit être arrêté.

- si le taux d'ARN-VHC est > 100 UI/mL à la semaine 12, tous les traitements doivent être arrêtés.

- si le taux d'ARN-VHC est ≥ 25 UI/mL aux semaines 24 ou 36, la bithérapie par peg-interféron alfa-2a et ribavirine devra être arrêtée.

Populations particulières

Sujets âgés

Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'INCIVO® chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Insuffisance rénale

On ne dispose pas actuellement de données concernant l'utilisation d'INCIVO® chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale. Chez des sujets non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et ayant reçu une dose unique de télaprévir de 750 mg, les valeurs moyennes Cmax et ASC ont augmenté respectivement de 10% et 21% comparativement aux sujets sains. Sur la base de ces données pharmacocinétiques, aucune adaptation de la dose d'INCIVO® n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

INCIVO® n'a pas été étudié chez les sujets atteints d'une maladie rénale de stade terminal (MRST) ou en cas d'hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Après administration de doses uniques et multiples d'INCIVO®, aucune différence cliniquement significative n'a été observée au niveau des paramètres pharmacocinétiques entre les sujets ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5-6) et les sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsqu'INCIVO® est administré à des patients atteints d'hépatite C ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5-6).

Les concentrations de télaprévir étaient réduites de 46 % au cours d'un essai de phase 1 réalisé chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, score 7-9) liée à d'autres pathologies qu'une hépatite C. La dose d'INCIVO^® à utiliser chez les patients infectés par le VHC atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, score 7-9) n'a pas été déterminée. Par conséquent, INCIVO n'est pas recommandé à ce jour chez ces patients.

INCIVO® n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, score ≥ 10) ou une maladie hépatique décompensée et n'est pas recommandé dans cette population. En outre, le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine sont contre-indiqués dans cette population (voir RCP de ces 2 médicaments).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'INCIVO^® chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Génotypes du VHC non 1

Aucune donnée clinique n'est disponible à ce jour concernant le traitement par INCIVO® en association à peg-interféron alfa-2a et la ribavirine des patients infectés par des génotypes du VHC autres que le génotype 1.

Par conséquent, l'utilisation d'INCIVO® en association à peg-interféron alfa-2a et la ribavirine chez des patients infectés par un génotype du VHC autre que le génotype 1 n'est pas recommandée à ce jour.

Patients transplantés

Aucune donnée clinique n'est disponible à ce jour concernant le traitement par INCIVO^® en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine chez les patients en pré-, péri- ou posttransplantation. Par conséquent, l'utilisation d'INCIVO^® chez les candidats à la transplantation ou les patients transplantés n'est pas recommandée à ce jour.

Co-infection VHC/VIH (virus de l'immunodéficience humaine)

Aucune donnée clinique n'est disponible à ce jour concernant le traitement par INCIVO^® en association avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine chez les patients co-infectés VHC/VIH.

Co-infection VHC/ VHB (virus de l'hépatite B)

Aucune donnée n'est disponible à ce jour concernant l'utilisation d'INCIVO^® chez des patients ayant une co-infection VHC/VHB.

Durée et précautions particulières de conservation

Durée de conservation :

2 ans

Précautions particulières de conservation :

Conserver dans le flacon d'origine. Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité. Ne pas enlever le dessicant présent à l'intérieur du flacon.

Incompatibilités

Sans objet.

Surdosage

On ne dispose d'aucune donnée concernant le surdosage avec INCIVO®.

Aucun antidote spécifique n'est disponible en cas de surdosage avec INCIVO®. Le traitement d'un surdosage avec INCIVO^® consiste en des mesures générales de surveillance, incluant une surveillance des signes vitaux et une observation de l'état clinique du patient. Le cas échéant, une élimination de la substance active non absorbée sera effectuée par vomissement ou par lavage gastrique. L'administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider à l'élimination de la substance active non absorbée.

On ignore si le télaprévir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou par hémodialyse ; toutefois, sur la base d'une liaison aux protéines plasmatiques de 59-76 %, une dialyse pourrait augmenter la clairance du télaprévir.

La dose la plus élevée utilisée dans une étude clinique est de 1875 mg toutes les 8 heures pendant 4 jours.

Propriétés pharmacodynamiques

Mécanisme d'action

Le télaprévir est un inhibiteur de la sérine protéase NS3-4A du VHC, un enzyme essentiel pour la réplication virale. Le mécanisme d'action de l'interaction du télaprévir avec la protéase du VHC fait intervenir 2 étapes, avec la formation d'un complexe faible suivi d'un réarrangement en une forme solidement liée avec un Ki* de 7-10 nM et une demi-vie d'environ 1 heure.

Etudes cliniques évaluant l'intervalle QT

Dans deux études en double-aveugle, randomisées, contrôlées versus placebo et traitement de référence, conduites pour évaluer l'effet sur l'intervalle QT, le télaprévir à la dose de 750 mg toutes les 8 heures n'a pas été associé à un effet cliniquement pertinent sur l'intervalle QTcF. Dans une de ces études, le télaprévir à la dose de 1875 mg toutes les 8 heures a été évalué et les augmentations maximales de la moyenne maximale ajustée au placebo du QTcF ont été de 8,0 msec (IC 90% : 5,1 à 10,9). Aucun des sujets n'avait une valeur du QTcF au-dessus de 480 msec ou une augmentation du QTcF de plus de 60 msec au cours de l'administration de télaprévir. Les concentrations plasmatiques de télaprévir à la dose de 1875 mg toutes les 8 heures utilisée dans cette étude étaient comparables à celles observées dans les études précédentes chez les patients infectés par le VHC ayant reçu 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures en association avec le peg-interféron alfa 2a et la ribavirine.

Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du télaprévir ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et chez des sujets atteints d'une infection chronique par le VHC. L'exposition au télaprévir est plus élevée au cours d'une co-administration avec le peg-interféron alfa-2a et la ribavirine qu'après administration de télaprévir seul.

L'exposition au télaprévir est comparable au cours d'une co-administration avec soit du peg-interféron alfa-2a et de la ribavirine soit du peg-interféron alfa-2b et de la ribavirine.

Le télaprévir s'interconvertit en un R-diastéréomère, VRT-127394, métabolite principal au niveau du plasma et environ 30 fois moins actif que le télaprévir.

Absorption

Le télaprévir est disponible par voie orale, il est vraisemblablement absorbé dans l'intestin grêle, sans mise en évidence d'une absorption au niveau du colon. Les concentrations plasmatiques maximales de télaprévir sont généralement atteintes après 2 à 6 heures (médiane 4 heures). Les études in vitro réalisées sur des cellules humaines Caco-2 ont indiqué que le télaprévir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

L'exposition au télaprévir était augmentée de 20 % lors de sa prise après un repas à forte teneur calorique et lipidique (56 g de lipides, 928 kcal) comparé à une prise après un repas standard à teneur calorique normale (21 g de lipides, 561 kcal). Comparé à une administration après un repas standard à teneur calorique normale, les expositions ont diminué de 73 % lorsque le télaprévir était pris à jeun, de 26 % après un repas peu calorique à forte teneur protéique (9 g de lipides, 260 kcal), et de 39 % après un repas peu calorique à faible teneur lipidique (3,6 g de lipides, 249 kcal). Par conséquent, le télaprévir doit être pris avec de la nourriture.

Distribution

Le télaprévir se lie à hauteur d'environ 60 % à 76 % aux protéines plasmatiques. Le télaprévir se lie principalement à l'alfa-1-glycoprotéine acide et à l'albumine.

Après administration orale, le volume apparent de distribution (Vd/F) était de 358±106 L (moyenne ± ET).

Biotransformation

Le télaprévir est métabolisé de façon importante par le foie, avec hydrolyse, oxydation et réduction. De multiples métabolites ont été détectés dans les fèces, le plasma et l'urine. Après administration orale répétée, le VRT-127394 (R-diastéréomère du télaprévir, 30 fois moins actif), l'acide pyrazinoïque et le VRT-0922061 (issu d'une réduction au niveau du lien a-cétoamide du télaprévir, et inactif) se sont avérés être les principaux métabolites du télaprévir.

Des études in vitro utilisant des isoformes du cytochrome P450 (CYP) recombinant humain ont indiqué que le CYP3A4 était le principal isoforme CYP responsable du métabolisme du télaprévir. Des études utilisant des supersomes CYP recombinants humains ont montré que le télaprévir était un inhibiteur du CYP3A4 et une inhibition temps et concentration-dépendante du CYP3A4 par le télaprévir a été observée au niveau des microsomes hépatiques humains. Aucune inhibition par le télaprévir des isozymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 n'a été observée in vitro. Des études in vitro suggèrent également que le télaprévir a un faible potentiel inducteur des CYP2C, CYP3A ou CYP1A ;par conséquent, il est peu probable de démontrer des interactions médicamenteuses par induction lorsque le télaprévir est co-administré avec les substrats correspondants.

Elimination

Après administration d'une dose orale unique de 750 mg de ¹⁴C-télaprévir à des sujets sains, 90 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans les fèces, l'urine et l'air expiré dans les 96 heures après la dernière dose. La valeur médiane retrouvée était d'environ 82 % dans les fèces, 9 % dans l'air exhalé, et 1 % dans l'urine. La proportion de ¹⁴C - télaprévir inchangé et de VRT-127394 dans la radioactivité totale retrouvée dans les fèces était respectivement de 31,8 % et 18,7 %.

Après administration orale, la clairance totale apparente (Cl/F) était de 32 ± 7,7 L/h (moyenne ± ET). La demi-vie moyenne d'élimination (±ET) après administration d'une dose orale unique de télaprévir de 750 mg était d'environ 4 ± 1 h.

Linéarité/non-linéarité

Après l'administration d'une dose unique de 375 à 1 875 mg avec de la nourriture l'exposition au télaprévir a augmenté de façon plus que proportionnelle par rapport à la dose, sans doute en raison d'une saturation des voies métaboliques ou des transporteurs d'efflux.

Populations particulières : voir rubrique Posologie et mode d'administration

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les données actuellement disponibles concernant l'influence d'INCIVO® sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines sont insuffisantes; toutefois, le peg-interféron alfa-2a qui doit être utilisé en association avec INCIVO® peut avoir un effet.

Données de sécurité préclinique

Carcinogenèse et mutagenèse

Le télaprévir n'a pas été évalué en termes de potentiel carcinogène. Ni le télaprévir ni son métabolite principal n'ont entraîné de lésions de l'ADN lors de la série standard de tests de mutagenèse, que ce soit en présence ou en absence d'une activation métabolique.

Troubles de la fertilité

Le télaprévir n'a présenté aucun effet sur la fertilité ni la fécondité, lors de son évaluation chez le rat.

Toxicologie et/ou pharmacologie animales

Chez le rat et le chien, le télaprévir a été associé à une diminution réversible, liée à la dose et à la durée, des paramètres érythrocytaires, accompagnée d'une réponse régénérative. Chez le rat, le télaprévir a entraîné des altérations dégénératives des testicules, lesquelles étaient réversibles et sans effet sur la fertilité.

Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Pas de précautions particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Conditions de prescription et de délivrance

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes et aux services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.

Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé, jaune de forme oblongue de 2 cm, portant la mention « T375 » sur une face.

Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon plastique en polyéthylène haute densité (PEHD) contenant 42 comprimés pelliculés avec 1 dessicant muni d'une fermeture de sécurité pour les enfants en polypropylène (PP). Chaque boîte contient 4 flacons.